Neurosteroide sind Steroide, die im Nervensystem synthetisiert werden, wobei der erste Schritt der Steroidogenese innerhalb der Mitochondrien mit der Synthese von Pregnenolon stattfindet. Sie üben wichtige gehirnspezifische Funktionen aus, indem sie eine Rolle bei der Neurotransmission, bei Lern- und Gedächtnisprozessen und bei der Neuroprotektion spielen.
Hier zeigen wir zum ersten Mal, dass die mitochondriale Neurosteroidogenese einem circadianen Rhythmus folgt und mit den rhythmischen Veränderungen der mitochondrialen Morphologie korreliert. Wir verwendeten synchronisierte humane A172-Gliomzellen, die steroidogene Zellen mit einer funktionellen molekularen Kernuhr sind, um zu zeigen, dass die Pregnenolonspiegel und das Translokatorprotein (TSPO) von der inneren Uhr kontrolliert werden, wahrscheinlich über die circadiane Regulation der mitochondrialen Fusion/Spaltung. Die wichtigsten Ergebnisse wurden in Mausgehirnen rekapituliert.
Wir konnten auch zeigen, dass eine genetische oder pharmakologische Abrogation der Fusions-/Spaltungsaktivität sowie eine Störung der zentralen molekularen Uhr die circadianen Rhythmen von Pregnenolon und TSPO aufheben.
Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in den Crosstalk zwischen mitochondrialer Funktion (hier: Neurosteroidogenese) und circadianen Zyklen.