Immer noch können ca. 25% bis 30% der Patienten mit Epilepsie mit den verfügbaren Antiepileptika nicht effizient kontrolliert werden, so dass kontinuierlich nach neueren pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten gesucht wird. In diesem Zusammenhang könnte eine Gruppe von endogenen oder exogenen Neurosteroiden, die GABA-A-Rezeptoren allosterisch positiv modulieren, einen vielversprechenden Ansatz darstellen.
Unter den endogenen Neurosteroiden, die im Gehirn synthetisiert werden, haben Allopregnanolon oder Allotetrahydrodeoxycorticosteron eine antikonvulsive Wirkung in einer Reihe von experimentellen Modellen von Krampfanfällen − Pentylenetetrazol-, Bicuculin-, Pilocarpin- oder 6 Hz-induzierten Konvulsionen bei Nagetieren − gezeigt. Neurosteroide können auch vollständig ausgelöste Anfälle hemmen und von einigen von ihnen wurde berichtet, dass sie maximalen Elektroschock-induzierten Konvulsionen entgegenwirken.
Ein exogenes Neurosteroid, Alphaxalon, erhöhte signifikant die Schwelle für maximale Elektrokrämpfe bei Mäusen, aber es potenzierte nicht die antikonvulsive Wirkung einer Reihe von konventionellen Antiepileptika gegen maximale Elektroschock-induzierte Anfälle. Androsteron hob nicht nur die Schwelle an, sondern verstärkte auch signifikant die schützende Wirkung von Carbamazepin, Gabapentin und Phenobarbital gegen maximale Elektroschocks bei Mäusen. G
anaxolon (ein 3beta-methyliertes Analogon von Allopregnanolon) muss aus zwei Gründen besonders berücksichtigt werden. Erstens wirkte es besser als herkömmliche Antiepileptika, Diazepam oder Valproat, bei der Unterdrückung der krampfartigen und tödlichen Wirkungen von Pentylenetetrazol bei Mäusen, die mit Pentylenetetrazol behandelt wurden. Zweitens wurde Ganaxolon in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie bei Patienten mit intraktablen partiellen Anfällen, die maximal 3 Antiepileptika einnehmen, untersucht.
Die ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Add-on-Therapie mit Ganaxolon zu einer reduzierten Anfallshäufigkeit führte, wobei die unerwünschten Wirkungen hauptsächlich leicht bis moderat waren. Möglicherweise kann Ganaxolon auch gegen katamnestische Anfälle in Betracht gezogen werden. Einige positive Effekte von Ganaxolon als Adjuvans wurden auch bei Kindern mit refraktären Anfällen beobachtet, und sein Einsatz könnte sich auch bei der Behandlung von neonatalen Anfällen im Zusammenhang mit hypoxischen Schädigungen als effizient erweisen.
Neurosteroide, die den GABA-A-Rezeptor-Komplex positiv modulieren, üben in vielen experimentellen Modellen von Anfällen eine antikonvulsive Aktivität aus. Ihre Interaktionen mit Antiepileptika scheinen bei Mäusen nicht eindeutig zu sein. Erste klinische Daten deuten darauf hin, dass Ganaxolon bei Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie eine bessere Anfallskontrolle ermöglichen könnte.