Wirkungsbereich des Neurosteroids Pregnenolonsulfat im Gehirn am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor

Autor(en):

Hrcka Krausova B, Kysilov B, Cerny J, Vyklicky V, Smejkalova T, Ladislav M, Balik A, Korinek M, Chodounska H, Kudova E, Vyklicky L

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Publikation:

J Neurosci . 2020 Jul 29;40(31):5922-5936.

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DOI-Link:

https://doi.org/10.1523/jneurosci.3010-19.2020

Eine Unterfunktion des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR) wird bei verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen vermutet. Die NMDAR-Funktion kann durch positive allosterische Modulatoren, einschließlich endogener Verbindungen, wie Cholesterin und das Neurosteroid Pregnenolonsulfat (PES), verstärkt werden.

Hier berichten wir, dass PES über die Membran in den Rezeptor gelangt und seine Bindungsstelle sich von der des Cholesterins unterscheidet. Durch Alanin-Mutagenese wurden Reste identifiziert, die den steroidpotenzierenden Effekt an der Ratten-Untereinheit GluN1 (G638; I642) und GluN2B (W559; M562; Y823; M824) unterbrechen.

Molekulardynamik-Simulationen zeigen, dass in Abwesenheit von PES der M1-Helix-Rest W559 von GluN2B mit dem M4-Helix-Rest M824 interagiert. In Anwesenheit von PES ordnen sich die M1- und M4-Helices des agonistisch aktivierten Rezeptors neu an und bilden eine engere Wechselwirkung mit den GluN1 M3-Helix-Resten G638 und I642. Dies stabilisiert die Open-State-Position der GluN1 M3-Helixen.

Zusammengenommen identifizieren unsere Daten eine wahrscheinliche Bindungsstelle für den NMDAR-positiven allosterischen Modulator PES und beschreiben einen neuartigen molekularen Mechanismus, durch den die NMDAR-Aktivität gesteigert werden kann.

Stellungnahme: Es besteht ein großes Interesse an Medikamenten, die die NMDAR-Funktion verstärken und die Rezeptor-Hypofunktion, die mit bestimmten neuropsychiatrischen Störungen einhergeht, kompensieren könnten. Zu den positiv allosterischen Modulatoren von NMDARs gehört das endogene Neurosteroid Pregnenolonsulfat (PES), aber die Bindungsstelle von PES am NMDAR und der molekulare Mechanismus der Verstärkung sind unbekannt.

Wir verwenden Patch-Clamp-Elektrophysiologie in Kombination mit Mutagenese und in silico-Modellierung, um die Wechselwirkung von PES mit dem NMDAR zu beschreiben. Unsere Daten zeigen, dass PES an die Transmembrandomäne des Rezeptors an einer bestimmten Gruppe von Resten an den GluN2B-Membran-Helices M1 und M4 und der GluN1-Helix M3 bindet, und dass PES die NMDAR-Funktion durch Stabilisierung der Open-State-Position der GluN1-M3-Helices verstärkt.

Copyright © 2020 the authors.

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