Traditionelle pharmakologische Ansätze hatten mehrere Klassen von Xenobiotika identifiziert, die in vivo charakteristische biologische Effekte hervorrufen, denen aber definierte molekulare Wirkmechanismen fehlen.
Unter diesen Xenobiotika waren die Peroxisomenproliferatoren, die Thiazolidindione (TZDs) und eine Reihe von Verbindungen, die die Expression von Cytochrom P450 (CYP) 3A-Genen induzierten und den Stoffwechsel anderer Xenobiotika förderten. Alle drei Xenobiotika-Klassen sind bekannt dafür, ihre Wirkung durch Aktivierung von Orphan-Mitgliedern der Kernrezeptoren-Familie von Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren auszuüben.
Peroxisome Proliferatoren sind eine vielfältige Gruppe amphipathischer Säuren, zu denen die Fibratklasse der Triglycerid- und Cholesterinsenker gehört. TZDs sensibilisieren Skelettmuskeln, Leber- und Fettgewebe für die Insulinwirkung und senken Glucose- und Lipidwerte bei Typ-2-Diabetikern. Es ist bekannt, dass die Peroxisomenproliferatoren und TZDs ihre Wirkungen über die Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) alpha bzw. gamma vermitteln. Die Aktivitäten dieser Verbindungen etablierten die PPARs als Schlüsselregula-toren der Glucose- und Lipidhomöostase.
Wir und andere haben kürzlich gezeigt, dass verschiedene natürlich vorkommende Fettsäuren und Eicosanoide als PPAR-Liganden dienen, was auf einen neuartigen Regulationsmechanismus hindeutet, durch den Lipide und ihre Metaboliten die Gentranskription regulieren und die Gesamtenergiebilanz beeinflussen können.
Die dritte Xenobiotika-Klasse, die wir untersucht haben, induziert die Expression von CYP3A-Genen, Monooxygenasen, die für den Stoffwechsel von natürlichen Steroiden verantwortlich sind, sowie einer Vielzahl von Xenobiotika, darunter über 60 % aller Medikamente. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Verbindungen, die die CYP3A-Genexpression induzieren, dies durch Aktivierung von neuen Orphan-Rezeptoren, den sogenannten Pregnan-X-Rezeptoren (PXRs), tun. Viele der PXR-Aktivatoren sind weit verbreitete Medikamente wie Dexamethason, Lovastatin und Rifampicin, deren Induktion des CYP3A-Spiegels sie veranlasst, den Stoffwechsel anderer Medikamente zu fördern, oft mit negativen Folgen.
Die Erkenntnis, dass die PXRs die CYP3A-Genexpression regulieren, bietet somit eine Grundlage für die effiziente Identifizierung und Eliminierung von Medikamentenkandidaten, die mit anderen Medikamenten interagieren.
Die Suche nach natürlichen Liganden hat ergeben, dass die PXRs durch C21-Steroide einschließlich Pregnenolon und Progesteron aktiviert werden, was darauf hindeutet, dass diese Orphan-Rezeptoren einen neuen Signalübertragungsweg für Steroidhormone definieren. Insgesamt haben Arbeiten aus unseren und anderen Labors gezeigt, dass peroxisome Proliferatoren, TZDs und Induktoren der CYP3A-Genexpression ihre biologischen Wirkungen durch die Aktivierung von Orphan-Kernrezeptoren ausüben.
Diese Erkenntnisse liefern Einblicke in neue endokrine Signalübertragungswege und haben wichtige Implikationen für die Entdeckung sicherer und wirksamerer Medikamente zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten.
