Mutationen im X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5)-Gen sind verantwortlich für die Entstehung der CDKL5-Mangelerkrankung (CDD), einer neurologischen Pathologie, die durch schwere kindliche Krampfanfälle, intellektuelle Behinderung, Beeinträchtigung der Grobmotorik, Schlaf- und Magen-Darm-Störungen gekennzeichnet ist. CDKL5 ist eine Serin/Threonin-Kinase, deren molekulares Netzwerk noch nicht vollständig verstanden ist.
Der Verlust von CDKL5 führt sowohl in vitro als auch in vivo zu einer veränderten neuronalen Morphologie, einschließlich der Spezifikation und des Auswachsens von Axonen, der dendritischen Arborisierung und der Spine-Morphologie, was auf eine Verbindung zwischen CDKL5 und der Regulation der korrekten Funktion des Zytoskeletts schließen lässt. Vor kurzem haben wir herausgefunden, dass CDKL5 die Bindung von CLIP170 an Mikrotubuli (MT) reguliert. CLIP170 ist ein MT-plus end tracking protein (+TIP), das mit MTs assoziiert, wenn es in seiner offenen, aktiven Konformation vorliegt.
Hier präsentieren wir Hinweise darauf, dass CLIP170 zu neuronalen CDKL5-abhängigen Defekten beiträgt und dass es ein wichtiges neuartiges medikamentöses Ziel für CDD darstellt; tatsächlich wird CLIP170 direkt durch das neuroaktive Steroid Pregnenolon (PREG) angegriffen, das die aktive Konformation des Proteins induziert und damit die MT-Dynamik fördert. Wir zeigen hier, dass PREG und ein synthetisches Derivat Pregnenolon-Methylether (PME) die MT-Assoziation von CLIP170 wiederherstellen und morphologische und molekulare Defekte in Cdkl5-KO-Neuronen in verschiedenen Stadien der Reifung umkehren können.
Insgesamt identifizieren diese Befunde CLIP170 als mögliches neuartiges medikamentöses Ziel für CDKL5-assoziierte Erkrankungen und bieten eine interessante Perspektive für zukünftige krankheitsmodifizierende medikamentöse Therapien.