Hintergrund
Der zerebrale ischämische Schlaganfall ist eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität. Nach einem Schlaganfall bestehen Geschlechtsunterschiede in Bezug auf Inzidenz, Symptome, Ergebnisse und Ansprechen auf bestimmte Behandlungen. Die molekularen Mechanismen der Schädigung, die nach einer Ischämie aktiviert werden, könnten sich zwischen den Geschlechtern unterscheiden und, falls dies der Fall ist, zumindest teilweise für die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung verantwortlich sein. Hier wollten wir mit Hilfe von eingeschlechtlichen organotypischen Schnittkulturen des Hippocampus herausfinden, ob die Wirksamkeit einer potentiellen Behandlungsoption, d.h. von Sexualsteroiden, einen Geschlechtsdimorphismus aufweist und ob das Geschlecht die nach Ischämie aktivierten Mechanismen der Apoptose beeinflusst.
Ergebnisse
Nach einer Ischämie-Exposition wies männliches Gewebe ein höheres Maß an Zelltod auf als weibliches Gewebe. Verschiedene Sexualsteroid-Hormone, d.h. Progesteron, Allopregnanolon und Estradiol, wirkten schützend in Bezug auf die Verringerung des Zelltods in männlichem und weiblichem Gewebe, während Medoxyprogesteronacetat (MPA) nur in weiblichem Gewebe schützend wirkte. Die schützende Wirkung von Progesteron wurde in Gegenwart von Finasterid, einem 5α-Reduktase-Inhibitor, aufgehoben, was darauf hindeutet, dass sie größtenteils über seine Umwandlung in Allopregnanolon vermittelt wurde. Um die Hypothese zu testen, dass es Geschlechtsunterschiede in der Aktivierung spezifischer Elemente des apoptotischen Weges nach Ischämie gibt, verabreichten wir Q-VD-OPH, einen Caspase-Inhibitor, oder PJ34, einen Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP). Die Caspase-Inhibition war nur im weiblichen Gewebe effektiv in Bezug auf die Reduzierung des Zelltods, während die PARP-Inhibition nur im männlichen Gewebe protektiv war. Bei beiden Geschlechtern wurden jedoch die schützenden Effekte von Progesteron und Estradiol weder in Gegenwart von Caspase- noch von PARP-Inhibition beobachtet.
Schlussfolgerungen
Geschlechtsunterschiede bestehen sowohl in der Menge des produzierten Zelltodes als auch in den Elementen des Zelltodweges, die nach einem ischämischen Insult aktiviert werden. Es gibt auch einige geschlechtsspezifische Unterschiede in der Wirksamkeit von Steroidhormonen zur Neuroprotektion nach einem ischämischen Insult − namentlich MPA war nur in weiblichem Gewebe schützend. Dies unterstützt die Annahme, dass das Geschlecht ein wichtiger Faktor ist, der bei der Erforschung zukünftiger Wirkstoffe für ZNS-Erkrankungen, wie z.B. dem ischämischen Schlaganfall, berücksichtigt werden muss.