Hintergrund
Die Alkoholkonsumstörung (AUD) ist eine chronisch-rezidivierende Hirnstörung. GABAA-Rezeptor (GABAAR)-Untereinheiten sind ein Ziel für die pharmakologischen Effekte von Alkohol. Neurosteroide spielen eine wichtige Rolle bei der Feinabstimmung der GABAAR-Funktion im Gehirn. Kürzlich haben wir gezeigt, dass AUD mit Veränderungen in DNA-Methylierungsmechanismen verbunden ist. Die Rolle der DNA-Methylierung bei der Regulation der Neurosteroid-Biosynthese und der GABA-ergen Neurotransmission bei AUD-Patienten ist jedoch noch nicht ausreichend untersucht.
Methode
In einer Kohorte von postmortalen Gehirnen von 20 männlichen Kontrollen und AUD-Patienten untersuchten wir die Ausprägung von GABAAR-Untereinheiten und Neurosteroid-Biosynthese-Enzymen und deren Regulation durch DNA-Methylierungsmechanismen. Die Neurosteroidspiegel wurden mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie quantifiziert.
Ergebnisse
Die Expression der α 2-Untereinheit war aufgrund erhöhter DNA-Methylierung an der Genpromotorregion im Kleinhirn von AUD-Patienten reduziert, einem Hirnareal, das besonders empfindlich auf die Auswirkungen von Alkohol reagiert. Die alkoholinduzierte Veränderung der GABAAR-Untereinheiten wurde auch im präfrontalen Kortex beobachtet. Die Neurosteroid-Biosynthese war ebenfalls betroffen mit einer reduzierten zerebellären Ausprägung des 18kDa-Translocator-Proteins und der 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase mRNAs. Insbesondere wurden erhöhte DNA-Methylierungswerte in der Promotorregion der 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase beobachtet. Diese Veränderungen waren mit deutlich reduzierten Spiegeln von Allopregnanolon und Pregnanolon im Kleinhirn verbunden.
Schlussfolgerungen
Angesichts der Schlüsselrolle der Neurosteroide bei der Modulation der Intensität der GABAAR-vermittelten Hemmung deuten unsere Daten darauf hin, dass alkoholinduzierte Beeinträchtigungen der GABAergen Neurotransmission durch eine reduzierte Neurosteroid-Biosynthese, höchstwahrscheinlich über DNA-Hypermethylierung, tiefgreifend beeinflusst werden könnten.