Die Behandlung mit Progesteron schützt das männliche und weibliche Gehirn vor Schäden nach dem Verschluss der mittleren Hirnarterie (MCAO). Bei beiden Geschlechtern enthält das Gehirn jedoch erhebliche Mengen an körpereigenem Progesteron. Es ist nicht bekannt, ob endogen produziertes Progesteron die Resistenz des Gehirns gegen ischämische Anfälle erhöht.
Hier haben wir das Steroid-Profiling mittels Gaschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (GC-MS/MS) eingesetzt, um adaptive und geschlechtsspezifische Veränderungen des Progesteronspiegels im Gehirn und seiner Metaboliten nach MCAO zu untersuchen.
Wir zeigen, dass Progesteron im männlichen Mäusehirn hauptsächlich über 5α-Reduktion metabolisiert wird, was zu 5α-Dihydroprogesteron (5α-DHP) führt, auch ein Progesteronrezeptor (PR) Agonist Ligand in neuronalen Zellen, dann zu 3α,5α-Tetrahydroprogesteron (3α,5α-THP). Im weiblichen Mäusehirn sind die Werte von 5α-DHP und 3α,5α-THP niedriger und die Werte von 20α-DHP höher als bei Männern. Nach MCAO werden Progesteronspiegel und 5α-DHP schnell auf schwangerschaftsähnliche Werte im männlichen, aber nicht im weiblichen Gehirn hochreguliert.
Um zu beurteilen, ob endogenes Progesteron und 5α-DHP zur Resistenz neuronaler Zellen gegen ischämische Schäden beitragen, haben wir die PR selektiv im ZNS inaktiviert. Die Deletion von PR im Gehirn reduzierte die Resistenz gegen MCAO, was zu einem erhöhten Infarktvolumen und neurologischen Defiziten bei beiden Geschlechtern führte. Wichtig ist, dass endogene PR-Liganden das Gehirn von alternden Mäusen weiterhin schützen.
Diese Ergebnisse decken die unerwartete Bedeutung des endogenen Progesterons und seiner Metaboliten für den Gehirnschutz auf. Sie zeigen auch, dass das weibliche Fortpflanzungshormon Progesteron ein endogenes zerebroprotektives Neurosteroid bei beiden Geschlechtern ist.
Bedeutsame Feststellung: Das Gehirn reagiert auf Verletzungen mit schützenden Signalen und hat eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich zu schützen. Wir zeigen hier, dass als Reaktion auf einen ischämischen Schlaganfall der Progesteronspiegel und sein neuroaktiver Metabolit 5α-Dihydroprogesteron im männlichen Gehirn der Maus schnell hochreguliert werden, nicht aber im weiblichen Gehirn. Eine wichtige Rolle des körpereigenen Progesterons bei der Zerebroprotektion wurde durch die bedingte Inaktivierung seines Rezeptors in neuronalen Zellen nachgewiesen.
Diese Ergebnisse zeigen die Bedeutung von endogenem Progesteron, seinen Metaboliten und neuronalen Progesteronrezeptoren für die akute Zerebroprotektion nach einem Schlaganfall. Dieses neue Konzept könnte therapeutisch genutzt werden, indem man den Progesteronstatus der Patienten berücksichtigt und das endogene Progesteronsignal zur Erreichung seines vollen zerebroprotektiven Potenzials ergänzt und verstärkt.
