Pregnanolon-Glutamat (PA-G) ist ein neuroaktives Steroid, das sich bereits in mehreren biologischen Modellen in vivo als wirksame neuroprotektive Verbindung erwiesen hat. In unseren In-vitro-Experimenten wurde PA-G als Inhibitor von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren und als Verstärker von γ-Aminobuttersäure-Rezeptoren (GABAARs) identifiziert.
In dieser Studie untersuchten wir die Hypothese, dass eine Kombination aus GABAAR-Potenzierung und NMDAR-Antagonismus eine starke krampflösende Wirkung haben könnte. Unsere Ergebnisse zeigten die starke altersabhängige antikonvulsive Wirkung von PA-G in einem Modell von Pentylenetetrazol-induzierten Anfällen. PA-G verringerte den Schweregrad der Anfälle bei 12 Tage alten Tieren signifikant, jedoch nur nach der höchsten Dosis bei 25 Tage alten Tieren. Interessanterweise unterschied sich die antikonvulsive Wirkung von PA-G sowohl qualitativ als auch quantitativ von derjenigen von Zurolon, einem Neurosteroid, das als starker positiver allosterischer Modulator von GABAARs wirkt. Als nächstes konnten wir 17-Hydroxy-Pregnanolon (17-OH-PA) als einen Hauptmetaboliten von PA-G bei 12 Tage alten Tieren identifizieren.
Schließlich zeigte die Verabreichung von PA-G eine direkte Modulation unerwarteter Neurosteroidspiegel, nämlich von Pregnenolon und Dehydroepiandrosteron-Sulfat. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass PA-G ein Pro-Drug von 17-OH-PA sein könnte, einem Neurosteroid mit vielversprechender neuroprotektiver Wirkung und unbekanntem Wirkmechanismus, das ein attraktives Ziel für die Untersuchung perinataler Nervenkrankheiten darstellen könnte.