Neuroaktive Steroide sind wirkungsvolle Modulatoren der Mikroglia-Funktionen und können deren übermäßiger Reaktivität entgegenwirken. Diese Wirkung wurde bisher hauptsächlich neuroaktiven Steroiden zugeschrieben, die aus anderen Quellen freigesetzt werden, da Mikroglia nicht in der Lage sind, Neurosteroide de novo zu produzieren.
Unerwarteterweise zeigten kürzlich immortalisierte murine Mikroglia diese de novo Biosynthese; hier wurde die de novo Neurosteroidogenese in immortalisierten humanen Mikroglia charakterisiert. Die Ergebnisse zeigten, dass C20- und HMC3-Mikrogliazellen konstitutiv Teile der Neurosteroidogenese-Multiproteinmaschinerie exprimieren − insbesondere die Transduceosom-Teile StAR und TSPO sowie das Enzym CYP11A1.
Darüber hinaus produzieren beide Zelllinien Pregnenolon und exprimieren transkriptionell die an der Neurosteroidogenese beteiligten Enzyme. Die hohen TSPO-Expressionswerte, die in Mikroglia beobachtet wurden, veranlassten uns, seine Rolle in der de novo Neurosteroidogenese zu untersuchen. TSPO siRNA- und TSPO synthetische Liganden-Behandlungen wurden verwendet, um die TSPO-Funktion zu reduzieren bzw. zu aktivieren. Die TSPO-Expressions-Downregulation beeinträchtigte die de novo Neurosteroidogenese und führte zu einem Anstieg der StAR-Expression, wahrscheinlich als kompensatorischer Mechanismus. Die pharmakologische TSPO-Stimulation der de novo Neurosteroidogenese verbesserte wiederum die Neurosteroid-vermittelte Freisetzung des Brain-Derived Neurotrophic Factor.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Ergebnisse zeigen, dass die de novo Neurosteroidogenese in menschlichen Mikroglia auftritt und einen neuen Mechanismus entschlüsselt, der für zukünftige therapeutische Zwecke nützlich sein könnte.