Das Translocator-Protein 18 kDa (TSPO) ist in der äußeren mitochondrialen Membran lokalisiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Steroidogenese und dem Überleben der Zellen. Im zentralen Nervensystem (ZNS) ist seine Ausprägung bei Neuropathologien wie der Alzheimer-Krankheit (AD) hochreguliert.
Zuvor haben wir gezeigt, dass zwei neue TSPO-Liganden, die auf einem Imidazochinazolinon basieren und als 2a und 2b bezeichnet werden, die Pregnenolon-Synthese und ATP-Produktion in vitro stimulieren. In der vorliegenden Studie verglichen wir ihre Wirkungen mit denen von in der Literatur beschriebenen TSPO-Liganden (XBD173, SSR-180,575 und Ro5-4864), indem wir den mitochondrialen bioenergetischen Phänotyp vor und nach der Behandlung erstellten und die schützenden Wirkungen dieser Liganden nach oxidativer Schädigung in einem zellulären Modell der AD mit Überexpression von Amyloid-β (Aβ) untersuchten.
Bemerkenswert ist, dass der ATP-Spiegel mit steigenden Pregnenolon-Spiegeln anstieg, was darauf hindeutet, dass die energetische Leistung der Mitochondrien über die TSPO-Modulation mit einer erhöhten Produktion dieses Neurosteroids verbunden ist. Unsere Ergebnisse zeigen weiter, dass die TSPO-Liganden 2a und 2b neuroprotektive Effekte ausübten, indem sie die mitochondriale Atmung verbesserten, reaktive Sauerstoffspezies reduzierten und dadurch den durch oxidativen Stress induzierten Zelltod verringerten sowie die Aβ-Spiegel senkten. Die Verbindungen 2a und 2b zeigen ähnliche oder sogar bessere funktionelle Effekte als die, die mit den Referenz-TSPO-Liganden XBD173 und SSR-180.575 erzielt wurden.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die neuen TSPO-Liganden den mitochondrialen bioenergetischen Phänotyp modulieren und vor oxidativen Schäden schützen, wahrscheinlich durch die De-novo-Synthese von Neurosteroiden, was darauf hindeutet, dass diese Verbindungen potenzielle neue therapeutische Werkzeuge für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen sein könnten.