Pregnenolon ist eine Steroidhormon-Vorstufe, die in verschiedenen steroidogenen Geweben, im Gehirn und in Lymphozyten synthetisiert wird. Pregnenolon dient nicht nur als Vorstufe für andere Steroidhormone, sondern übt auch eine eigene Wirkung als entzündungshemmendes Molekül zur Aufrechterhaltung der Immunhomöostase bei verschiedenen entzündlichen Zuständen aus.
Pregnenolon und seine metabolischen Derivate haben nachweislich positive Effekte im Gehirn, einschließlich der Verbesserung des Erinnerungsvermögens und des Lernens, der Umkehrung von depressiven Störungen und der Modulation kognitiver Funktionen. Bei neuroinflammatorischen Erkrankungen wurde ein verminderter Spiegel von Pregnenolon beobachtet, was seine Rolle bei der Neuroprotektion und Neuroregeneration unterstreicht. Obwohl die entzündungshemmende Eigenschaft von Pregnenolon bereits vor mehreren Jahrzehnten erkannt wurde, ist sein Wirkmechanismus nach wie vor unbekannt.
Hier berichten wir, dass Pregnenolon die Ubiquitination und den Abbau des TLR2/4-Adaptorproteins TIRAP und von TLR2 in Makrophagen und Mikrogliazellen fördert. Pregnenolon und seine Metaboliten unterdrückten die Sekretion von Tumor-Nekrose-Faktor α und Interleukin-6, vermittelt durch TLR2- und TLR4-Signalisierung. Es wurde berichtet, dass Pregnenolon die Aktivierung des zytoplasmatischen Linkerproteins 170 induziert, und es wurde kürzlich gezeigt, dass dieses Protein die gezielte Zersetzung von TIRAP fördert. Wir beobachteten einen verstärkten Abbau von TIRAP und eine TLR4-Unterdrückung durch das zytoplasmatische Linkerprotein 170 in Gegenwart von Pregnenolon.
Unsere experimentellen Daten enthüllen neue nicht-genomische Ziele von Pregnenolon und liefern wichtige Hinweise zum Verständnis seiner Rolle bei der Wiederherstellung der Immunhomöostase bei verschiedenen Entzündungszuständen.